Na imprensa de língua inglesa a retatrutida aparece muitas vezes com a alcunha «Triple G», de GIP, GLP-1 e glucagon. Por trás do nome está um trabalho de engenharia peptídica bastante preciso, publicado em 2022 pela equipa da Eli Lilly[1].
Uma estrutura construída a partir do GIP
O ponto de partida não foi o GLP-1, mas o GIP (polipéptido insulinotrópico dependente da glicose), uma hormona intestinal libertada depois das refeições. Os químicos alteraram a sua sequência até obterem um péptido de 39 aminoácidos capaz de se ligar também aos recetores do GLP-1 e do glucagon. Vários aminoácidos não naturais protegem a molécula da degradação enzimática, em particular pela DPP-4, que inativa em minutos as incretinas produzidas pelo organismo.
À sequência foi acrescentada uma cadeia de ácido gordo (um diácido C20). Esta cadeia liga-se de forma reversível à albumina do sangue, que funciona como reservatório e atrasa a eliminação. É isso que explica a semivida de cerca de seis dias medida na fase 1b[2] e a injeção semanal usada em todos os ensaios.
| Parâmetro | Valor |
|---|---|
| Denominação comum internacional | retatrutide (em português, retatrutida) |
| Código de desenvolvimento | LY3437943 |
| N.º CAS | 2381089-83-2 |
| Comprimento | 39 aminoácidos, incluindo resíduos não naturais |
| Massa molar | cerca de 4,7 kDa |
| Modificação | cadeia de ácido gordo C20 (ligação à albumina) |
| Forma para investigação | pó liofilizado branco em frasco selado |
Três recetores, intensidades diferentes
Ativar três recetores não significa ativá-los com a mesma força. As medições in vitro de Coskun e colegas descrevem um perfil assimétrico de propósito: atividade mais forte sobre o recetor do GIP e atividade moderada, e semelhante entre si, sobre os recetores do GLP-1 e do glucagon[1].
| Recetor | Atividade relativa | Efeito estudado |
|---|---|---|
| GIP-R | a mais elevada das três | secreção de insulina, metabolismo dos lípidos |
| GLP-1R | moderada | saciedade, esvaziamento gástrico, insulina |
| GCGR (glucagon) | moderada | gasto energético, metabolismo do fígado |
Porque incluir o glucagon?
Isolado, o glucagon faz subir a glicemia, porque estimula o fígado a produzir glicose. Parece estranho incluí-lo numa molécula pensada para a diabetes e a obesidade. A explicação está no equilíbrio: mantendo a atividade sobre o recetor do glucagon num nível moderado e juntando-a a duas incretinas que estimulam a insulina, os autores procuraram aproveitar o aumento do gasto energético e a redução da gordura hepática sem perder o controlo da glicemia.
Nos ratos obesos, a perda de peso foi maior do que a esperada apenas pela redução da ingestão de alimentos. A diferença foi atribuída ao gasto energético associado ao recetor do glucagon[1]. Em humanos, o efeito mais claro desta componente surgiu no fígado: no subestudo sobre esteatose, a gordura hepática caiu mais de 80 % com as doses de 8 e 12 mg[3].
Em linguagem simples. O GLP-1 e o GIP atuam sobretudo do lado da entrada (menos apetite, melhor resposta da insulina). O glucagon atua do lado da saída (mais energia gasta, menos gordura no fígado). A retatrutida tenta juntar os dois lados.
A retatrutida na investigação laboratorial
Fora dos ensaios clínicos, a molécula é usada em investigação pré-clínica: ensaios de ligação a recetores, linhas celulares que expressam GIP-R, GLP-1R ou GCGR e modelos animais de obesidade. Para estes trabalhos é vendida como pó liofilizado, em frascos de várias quantidades. O catálogo de péptidos para investigação da Peptides EU inclui a retatrutida e outros agonistas metabólicos usados como comparadores.
Antes de passar ao laboratório, vale a pena ler o que os ensaios mostraram: a página seguinte resume os estudos clínicos um a um.
Referências
- Coskun T. et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: from discovery to clinical proof of concept. Cell Metabolism 2022;34(9):1234–1247. PubMed 35985340
- Urva S. et al. LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial. The Lancet 2022;400:1869–1881. PubMed 36354040
- Sanyal A.J. et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nature Medicine 2024;30:2037–2048. PubMed 38858523